Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών

[vlachos doc]

(υπο κατασκευη)

[thinky]

Σύνδρομο Πολυκυστικών Ωοθηκών

Τo σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (PolyCystic Ovarian Syndrome – PCOS) είναι η πιο συχνή ανωμαλία της λειτουργίας των ωοθηκών και η πιο συχνή ενδοκρινοπάθεια στις γυναίκες. Η ακριβής συχνότητα του PCOS, παρ’ όλο που είναι γενικώς παραδεκτό ότι είναι μεγάλη, δεν μπορεί να υπολογιστεί γιατί δεν έχει ακόμα δοθεί ο ορισμός του συνδρόμου, ούτε έχουν καθοριστεί με ακρίβεια τα όριά του. Η έλλειψη κοινώς αποδεκτού προσδιορισμού του συνδρόμου συντελεί στη σύγχυση που υπάρχει και στα πολλά αντιφατικά αποτελέσματα των μελετών που γίνονται για το σύνδρομο αυτό.

Σήμερα θεωρούμε ότι το PCOS χαρακτηρίζεται από σειρά συμπτωμάτων και ευρημάτων, στα οποία περιλαμβάνονται: η πολυκυστική εμφάνιση των ωοθηκών, η αραιομηνόρροια, η χρόνια ανωοθυλακιορρηξία (αφού έχουν αποκλεισθεί δευτερογενείς αιτίες, όπως η όψιμη υπερπλασία των επινεφριδίων, η υπερπρολακτιναιμία, το σύνδρομο Cushing και νεοπλασίες που εκκρίνουν ανδρογόνα), οι αυξημένες τιμές της LH, σε συνδυασμό με τις δυσανάλογα χαμηλές τιμές της FSH, η υπερανδρογοναιμία και η υπερινσουλιναιμία. Η παρουσία πολυκυστικών ωοθηκών υπερηχογραφικά είναι σημαντικό εύρημα, αλλά όχι παθογνωμονικό.

Από διαγνωστικής πλευράς, διακρίνουμε τέσσερις φάσεις στην ιστορία του συνδρόμου:

* Η πρώτη ακολούθησε επί μία 25ετία την αρχική περιγραφή του συνδρόμου, το 1935, από τους Stein και Leventhal. Την περίοδο αυτή, το σύνδρομο έφερε την ονομασία των συγγραφέων που το περιέγραψαν και η διάγνωσή του στηριζόταν στην κλινική τριάδα: α) της αμηνόρροιας, β) της υπερτρίχωσης και γ) της παχυσαρκίας και στην ανεύρεση πολύ διογκωμένων ωοθηκών (εικόνα 1)

* Η δεύτερη φάση σημειώθηκε τις δεκαετίες ’60 και ’70 κατά τις οποίες η ραδιοανοσολογικές μετρήσεις των ορμονών επέτρεψαν την έρευνα και διαπίστωση των ορμονολογικών διαταραχών του συνδρόμου. Συγχρόνως, με τη λαπαροσκόπηση και τη βιοψία των ωοθηκών, διαπιστώθηκε ότι το σύνδρομο δεν ήταν σπάνιο και ότι το φάσμα των κλινικών, μορφολογικών και βιολογικών εκδηλώσεων ήταν πολύ πιο ευρύ απ’ ότι αρχικά πιστευόταν. Έτσι, η αρχική ονομασία του συνδρόμου εγκαταλείφθηκε και το σύνδρομο μετονομάστηκε σε σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS). Η διάγνωση την εποχή αυτή, στηριζόταν στα εξής: α) βεβαιωμένα μακροσκοπικά ή ιστολογικά πολυκυστικές ωοθήκες και αύξηση του πάχους της θήκης των ωοθυλακίων (εικόνα 2). β) η δυσανάλογη έκκριση των γοναδοτροπινών, δηλαδή αύξηση του λόγου LH/ FSH, γ) η υπερανδρογοναιμία και δ) η υπεροιστρογοναιμία. Μελέτες και στατιστικές όμως έδειξαν, ότι κανένα κλινικό ή ορμονικό στοιχείο από όσα θεωρούνται ότι χαρακτηρίζουν το σύνδρομο δεν είναι σταθερό, ούτε ως προς την παρουσία ούτε ως προς την έκταση με την οποία εμφανίζεται και ότι υπάρχει ποικιλία κλινικών εκδηλώσεων και ορμονικής λειτουργίας, που σε ορισμένα άτομα βρίσκεται φυσιολογική.

* Η τρίτη φάση της διάγνωσης του συνδρόμου άρχισε τη δεκαετία των ’80 και χαρακτηρίστηκε από την ευρεία χρήση του υπερηχογραφήματος, το οποίο βοήθησε όσο καμία άλλη μέθοδος στη διάγνωση και παρακολούθηση του PCOS. Με το U/S σημειώθηκε σημαντική πρόοδος σε τρία σημεία: 1. Αντικαταστάθηκε η λαπαροσκόπηση από μία μη επεμβατική μέθοδο, 2. Έγινε δυνατή η μελέτη της μορφολογίας των ωοθηκών σε μεγάλο αριθμό ατόμων, ακόμα και σε άτομα στα οποία η λαπαροσκόπηση δεν επιτρεπόταν (όπως υγιείς μάρτυρες και κορίτσια στην ήβη) και 3. Μετέτρεψε σε εξέταση ρουτίνας τη συχνή και εύκολη παρακολούθηση της εξέλιξης του συνδρόμου, πράγμα που ήταν αδύνατο στο παρελθόν.

* Η τέταρτη φάση άρχισε το 1990 και συνεχίζεται. Η φάση αυτή χαρακτηρίζεται από τρία γεγονότα: α) τη διαπίστωση της σχέσης της υπερινσουλιναιμίας με την υπερανδρογοναιμία, ιδιαίτερα στα παχύσαρκα άτομα, β) τη διευκρίνιση του ρόλου και άλλων αυξητικών παραγόντων και κυτταροκινών στην παθογένεια του συνδρόμου και γ) το ενδιαφέρον για τη μελέτη των γενετικών χαρακτηριστικών και της γονιδιακής ταυτότητας των ασθενών. Γενικά, στην τελευταία φάση της έρευνας για την παθογένεια του PCOS, η προσπάθεια στρέφεται στη διαλεύκανση σε μοριακό και γονιδιακό επίπεδο, του είδους και της αιτιολογίας των ανωμαλιών που παρατηρούνται στο σύνδρομο αυτό.

Πηγη: http://panacea.med.uoa.gr/scientific/healt...ology/pcos.aspx

Παθογένεια

Μέχρι σήμερα έχουν προταθεί τέσσερις παθογενετικοί μηχανισμοί, χωρίς κανένας να εξηγεί πλήρως όλες τις εκδηλώσεις του συνδρόμου: 1) ο υποθαλαμικός, 2) ο ωοθηκικός. 3) ο επινεφριδιακός και 4) η υπερινσουλιναιμία. (βλ. σχηματική απεικόνιση των παθογενετικών μηχανισμών, στο τέλος του κεφαλαίου)

1. Υποθαλαμική θεωρία

Η απόδοση των λειτουργικών ανωμαλιών σε υποθαλαμική δυσλειτουργία στηρίχτηκε στη βασική ορμονική ανωμαλία του συνδρόμου, που συνίσταται στην υπερέκκριση της LH, χωρίς σύγχρονη υπερπαραγωγή της FSH. Η υπερέκκριση της LH διεγείρει τα κύτταρα της θήκης, τα οποία υπερπλάσσονται και υπερπαράγουν ανδρογόνα. Η έλλειψη αντίστοιχης αύξησης της FSH προκαλεί μειωμένη σύνθεση αρωματοποιητικού ενζύμου στα κοκκιώδη κύτταρα και ελαττωμένη παραγωγή οιστρογόνων με αποτέλεσμα την αύξηση του λόγου ανδρογόνων / οιστρογόνα, η οποία δεν ευνοεί την εξέλιξη του ωοθυλακίου. Τα εκκριτικά κύματα της LH εμφανίζουν στις περισσότερες περιπτώσεις του συνδρόμου, μεγαλύτερο ύψος και εύρος και είναι συχνότερα.

Η θεωρία αυτή ενισχύεται από την παρατήρηση ότι εάν χορηγηθεί GnRH σε γυναίκες με υπογοναδοτροπική αμηνόρροια υποθαλαμικής αιτιολογίας, σε συχνότερα διαστήματα από όσο χρειάζεται για να προκληθεί ανάπτυξη ωοθυλακίου και ωοθυλακιορρηξία, δημιουργείται υπερηχογραφική εικόνα της ωοθήκης τύπου PCOS.

Η μειωμένη έκκριση FSH αποδίδεται και αυτή στο συχνότερο ρυθμό διέγερσης του γοναδοτρόπου κυττάρου από την GnRH. Υποστηρίχθηκε επίσης ότι αυξημένη έκκριση ή τοπική δράση της ινχιμπίνης θα μπορούσε να εξηγήσει τη μειωμένη έκκριση της FSH (ινχιμπίνη = πρωτεΐνη που παράγεται από τα κοκκιώδη κύτταρα, υπό την επίδραση της FSH και δρα πάνω στα κύτταρα της θήκης, επάγοντας την παραγωγή ανδρογόνων, τα οποία με τη σειρά τους διεγείρουν την παραγωγή ινχιμπίνης από τα κοκκιώδη κύτταρα). Ανεξαρτήτως όμως του μηχανισμού που την προκαλεί, η μικρότερη έκκριση της FSH κατά την -κρίσιμη για την εξέλιξη του ωοθυλακίου- περι- εμμηνορρυσιακή περίοδο, μπορεί να εξηγήσει την αναστολή της εξέλιξης στο στάδιο του δευτερογενούς ωοθυλακίου.

Η ανωμαλία αυτή της FSH θεωρείται από μερικούς ως σημαντικότερη από την υπερέκκριση της LH για την παθογένεια του συνδρόμου. Η άποψη αυτή ενισχύεται από το γεγονός ότι η χορήγηση FSH για την πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας σε άτομα με PCOS, αναπληρώνει την έλλειψη της FSH και προκαλεί ανάπτυξη των ωοθυλακίων.

2. Ωοθηκική θεωρία

Ο δεύτερος παθογενετικός μηχανισμός που προτάθηκε, υποστηρίζει ότι η ανωμαλία ξεκινάει από την ωοθήκη και παρασύρει δευτερευόντως τον υποθάλαμο σε δυσλειτουργία, η οποία με τη σειρά της προκαλεί τις λειτουργικές και μορφολογικές ωοθηκικές αλλαγές. Η βλάβη θεωρείται ότι είναι γενετική και αφορά τη στεροειδογενετική και γενικότερα την ορμονοπαραγωγική ικανότητα του ωοθυλακίου (εικόνες 7, 8). Αναλύσεις των στεροειδών που περιέχονται στο ωοθυλακικό υγρό και στον ωοθηκικό ιστό πολυκυστικών ωοθηκών, έδειξαν μη ανιχνεύσιμες ποσότητες οιστρογόνων και σημαντική αύξηση της Δ4-ανδροστενδιόνης. Μελέτες της in vitro βιοσυνθετικής ικανότητας του ωοθηκικού ιστού σε PCOS έδειξαν εξαιρετικά αυξημένη τη σχέση ανδρογόνα : οιστρογόνα (8:1), σε σχέση με εκείνη των φυσιολογικών ωοθηκών (2:1). Μετά από καθετηριασμό των φλεβών της ωοθήκης και των επινεφριδίων, σε ασθενείς με αυξημένα ανδρογόνα, μετρήθηκαν τα ανδρογόνα τους πριν και μετά τη χορήγηση δεξαμεθαζόνης και βρέθηκε ότι η κύρια πηγή παραγωγής αυτών των ανδρογόνων ήταν οι ωοθήκες. Υποστηρίχθηκε λοιπόν, ότι στις πολυκυστικές ωοθήκες, υπάρχει διαταραχή – ελάττωση (ίσως γενετική) της δραστηριότητας του αρωματοποιητικού συστήματος και αποδείχτηκε ότι το αρωματοποιό σύστημα ενεργοποιείται από την FSH. Πράγματι, το 1990 εντοπίστηκε βλάβη στο υπεύθυνο για την παραγωγή των ανδρογόνων κυτόχρωμα Ρ450c17-α και άρρενος τύπου ρύθμιση του ενζύμου αυτού στις γυναίκες με PCOS, πράγμα που έχει ως αποτέλεσμα την αυξημένη παραγωγή των ανδρογόνων. Σήμερα δε, υποστηρίζεται ότι η υπερινσουλιναιμία (που όμως δεν διαπιστώνεται σε όλες τις ασθενείς) προκαλεί αυξημένη ωοθηκική παραγωγή ανδρογόνων, μέσω δράσης στο κυτόχρωμα P450c-17.

3. Επινεφριδιακή θεωρία

Η τρίτη θεωρία υποθέτει ότι η εμφάνιση του συνδρόμου, αποτελεί παράταση και επέκταση χρονικά της αδρεναρχής, προς την ηλικία της ήβης και μετέπειτα. Κατά την αδρεναρχή, περί το 6ο έτος της ηλικίας, παρατηρείται αύξηση της παραγωγής ανδρογόνων από τα επινεφρίδια. Η αύξηση αφορά τη δεϋδροεπιανδροστερόνη (DHEA), τη θειική δεϋδροεπιανδροστερόνη (DHEA-S) και τη Δ-4-ανδροστενδιόνη.

Η παράταση της υπερανδρογοναιμίας κατά την ήβη, προκαλεί στις ωοθηκικές τις ανωμαλίες του PCOS με δύο μηχανισμούς: α) την ανασταλτική επίδραση που έχουν τα ανδρογόνα στην εξέλιξη του ωοθυλακίου και β) τη διεγερτική επίδραση που ασκούν στην έκκριση της LH. Με το διπλό αυτό μηχανισμό δράσης δημιουργούνται οι παθοφυσιολογικές και μορφολογικές ανωμαλίες του συνδρόμου. Ενισχυτικό της θεωρίας αυτής, είναι το γεγονός ότι η υπερανδρογοναιμία εξω-ωοθηκικής προέλευσης, όπως στην περίπτωση της συγγενούς υπερπλασίας των επινεφριδίων ή αρρενοποιητικών όγκων, δημιουργεί εικόνα συνδρόμου PCOS.

4. Θεωρία υπερινσουλιναιμίας

Η ιδέα ότι η ινσουλίνη πιθανώς να παίζει ένα ρόλο στην εμφάνιση του συνδρόμου, προήλθε από την εξής παρατήρηση: νεαρές γυναίκες με αντίσταση στην ινσουλίνη και αντισταθμιστική υπερινσουλιναιμία, εμφανίζουν αρρενοποίηση. Ο Taylor ήταν ο πρώτος που υπέθεσε ότι η υπερπαραγωγή της τεστοστερόνης στις γυναίκες με αντίσταση στην ινσουλίνη, πιθανώς να είναι αποτέλεσμα μιας απ’ ευθείας δράσης της υπερινσουλιναιμίας στις ωοθήκες. Δεν είναι γνωστό το αρχικό γεγονός που οδηγεί σε αντίσταση στην ινσουλίνη και υπερινσουλιναιμία, όμως έχει βρεθεί ότι η φωσφορυλίωση σερίνης αντί τυροσίνης μετά τη σύνδεση της ινσουλίνης στον υποδοχέα της, οδηγεί σε διακοπή του σήματος που επάγει τις φυσιολογικές δράσεις της ινσουλίνης.

Η υπερινσουλιναιμία που παρατηρείται σε μεγάλο αριθμό ατόμων με σύνδρομο PCOS, παίζει βασικό ρόλο στην παθογένεια του συνδρόμου. Αυτό είναι βέβαιο ότι ισχύει για άτομα υπέρβαρα ή παχύσαρκα, στα οποία παρατηρείται αντοχή στην ινσουλίνη και υπερινσουλιναιμία. Ιδιαίτερα επιβαρυντικό στοιχείο αποτελεί η ανδροειδής παχυσαρκία, η εντοπιζόμενη στο άνω τμήμα του σώματος.

Πιθανολογείται ότι η ινσουλίνη αυξάνει την παραγωγή και βιοδιαθεσιμότητα των ανδρογόνων με τρεις μηχανισμούς:

α. μειώνει την παραγωγή από το ήπαρ της IGF-BP, της πρωτεΐνης που δεσμεύει τον παράγοντα IGF-1, με αποτέλεσμα να παραμένει στο αίμα προς δράση, μεγαλύτερη ποσότητα IGF-1. Ο IGF-1 αυξάνει τη δράση της LH στα κύτταρα της θήκης και ευνοεί την υπερπαραγωγή των ωοθηκικών ανδρογόνων.

β. μειώνει την παραγωγή από το ήπαρ της SHBG, της πρωτεΐνης που συνδέει την τεστοστερόνη, με αποτέλεσμα να αυξάνει το ποσό της ελεύθερης και δραστικής τεστοστερόνης στο αίμα.

γ. μειώνει, επίσης, τοπικά στο ωοθυλάκιο, την έκφραση της IGF-BP και έτσι ελευθερώνει περισσότερο IGF-1 για να δράσει στο ορμονοπαραγωγό σύστημα της θήκης. Η δράση αυτή θεωρείται ουσιώδης, διότι η σχέση IGF-BP προς IGF-1 παίζει σημαντικό ρόλο στην κανονική ανάπτυξη του ωοθυλακίου, δεδομένου ότι φυσιολογικά, η κανονική στάθμη της IGF-BP δεσμεύει τον IGF-1 και τον εμποδίζει να δημιουργήσει συνθήκες τοπικής υπερανδρογοναιμίας με τη δράση που ασκεί στα κύτταρα της θήκης. Η θεωρία της υπερινσουλιναιμίας επεκτείνεται και στο φαινόμενο της ήβης: κατά την ήβη παρατηρείται φυσιολογική αύξηση της έκκρισης της αυξητικής ορμόνης, του IGF-1 και της ινσουλίνης. Η παράταση αυτής της σχετικής και φυσιολογικής υπερινσουλιναιμίας πέραν της ήβης θεωρείται ότι καταλήγει στη δημιουργία του PCOS με το μηχανισμό που αναφέρθηκε.

Ωστόσο, δεν θα πρέπει να ξεχνάμε ότι η υπερινσουλιναιμία παρατηρείται στο 45% των γυναικών με PCOS, αλλά και στο 25% του γενικού πληθυσμού

Πηγη: http://panacea.med.uoa.gr/scientific/healt...ology/pcos.aspx

Γενετικοί παράγοντες

Τόσο η κλινική εμπειρία, όσο και στατιστικές μελέτες έχουν καταδείξει την οικογενειακή κατανομή του PCOS, πράγμα που οδήγησε στη σκέψη ότι το σύνδρομο μπορεί να μεταβιβάζεται με γενετικούς μηχανισμούς. Δεν έχει βρεθεί ο τρόπος κληρονομικής μεταβίβασης, όμως τα περισσότερα στοιχεία στρέφονται προς τη μεταβίβαση του συνδρόμου με αυτοσωμικό υπολειπόμενο χαρακτήρα. Σε αυτή την περίπτωση, θα πρέπει να αναζητηθεί και ο ανδρικός φαινότυπος του συνδρόμου, ο οποίος πιθανολογείται ότι αφορά άνδρες με πρώιμη αλωπεκία και ίσως ολιγοσπερμία.

Στην προσπάθεια ανίχνευσης των υπεύθυνων γενετικών παραγόντων, έχουν μελετηθεί τόσο γονίδια που αφορούν τα διάφορα στάδια της στεροειδογένεσης όσο και γονίδια που εμπλέκονται στο μηχανισμό δράσης της ινσουλίνης. Αυτά είναι τα εξής:

* Γονίδιο CYP17: κωδικοποιεί το ένζυμο P450c17-α, το οποίο έχει δράση 17-α-υδροξυλάσης και 17,20 λυάσης. Δεν βρέθηκαν μεταλλάξεις, αλλά το γονίδιο εμφανίζει πολυμορφισμό, γεγονός που δεν αποκλείει τη συμμετοχή του στην παθογένεια του συνδρόμου.

* Γονίδιο CYP11-α: κωδικοποιεί το P450scc, με δράση 20,22 δεσμολάσης. Επίσης δεν έχουν βρεθεί μεταλλάξεις του γονιδίου, όμως ο πολυμορφισμός του γονιδίου που υπάρχει φυσιολογικά, δεν ανευρίσκεται σε γυναίκες με PCOS, με αποτέλεσμα να ενισχύεται η υπόθεση της συμμετοχής του στην παθογένεια του συνδρόμου.

* Άλλα γονίδια που μελετήθηκαν, χωρίς όμως να βρεθεί θετική συσχέτιση με το σύνδρομο, είναι το γονίδιο της 17-β-υδροξυστεροειδικής αφυδρογονάσης, της αρωματάσης, της φολλιστατίνης (σχετίζεται με την ακτιβίνη, η οποία ευοδώνει το σχηματισμό ανδρογόνων), του LH-variant και του υποδοχέα των ανδρογόνων.

* Όσον αφορά τα γονίδια που σχετίζονται με τις δράσεις της ινσουλίνης, αυτά μελετήθηκαν σε ασθενείς με ανωοθυλακιορρηξία και υπερανδρογοναιμία (στις οποίες είχε αποκλειστεί η υπερπλασία των επινεφριδίων και το σύνδρομο Cushing). Δεν βρέθηκαν μεταλλάξεις στο γονίδιο του υποδοχέα της ινσουλίνης, όμως στο γονίδιο της ινσουλίνης βρέθηκε ένα αλλήλιο, το class III, το οποίο σχετίζεται θετικά με τα χαρακτηριστικά του PCOS.

Γενικά, τα μέχρι τώρα συμπεράσματα που αφορούν τους γενετικούς μηχανισμούς, συνηγορούν στα εξής: α) το σύνδρομο είναι ολιγογονιδιακό, με αλληλεπίδραση γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων, β) υπάρχει σίγουρα γενετική προδιάθεση και γ) παρ’ ότι έχουν εξεταστεί πάνω από 50 γονίδια μέχρι σήμερα, έχει βρεθεί βέβαιη θετική συσχέτιση μόνο με τα γονίδια της ινσουλίνης και του CYP11-α

Πηγη: http://panacea.med.uoa.gr/scientific/healt...ology/pcos.aspx